KAIST 연구팀이 화학 반응을 이끄는 ‘라디칼’ 생성과 촉매 재생의 균형을 조절해 의약품 연구에 활용할 수 있는 복잡한 고리형 분자를 합성했다. KAIST화학과 이윤미 교수팀이 구리 촉매에 결합하는 유기분자의 성질을 활용해 반응성이 낮은 출발물질로도 고리형 화합물을 만드는 촉매 반응을 개발했다고 20일 밝혔다. 라디칼은 짝을 이루지 않은 전자를 가진 원자나 분자 등을 뜻한다. 일반적으로 반응성이 높아 다른 부분과 새로운 화학 결합을 만드는 데 유용하다. 연구팀은 이런 특성을 활용해 기존 이온 반응으로 만들기 어려운 복잡한 탄소 구조를 합성했다. 라디칼을 만드는 과정에서 촉매는 반응에 참여한 뒤 원래의 활성 상태로 돌아와야 다음 반응을 이어갈 수 있다. 라디칼을 충분히 만들어도 촉매 재생이 원활하지 않으면 전체 반응의 효율이 떨어진다. 연구팀은 금속에 결합해 촉매의 성질을 조절하는 분자인 리간드에 주목했다. 어떤 리간드를 붙이느냐에 따라 구리 주변의 전자 환경이 달라지고, 구리가 전자를 주고받는 산화·환원 특성도 달라진다. 연구팀이 선택한 물질은 사이클로프로펜이민(CPI)’ 기반 리간드는 금속에 전자를 강하게 제공하는 특성 있다. 연구팀은 CPI 작용기 2개를 연결한 리간드를 구리에 결합해 라디칼 생성과 촉매 재생을 조절했다. 출발물질로는 탄소에 브로민이나 염소가 붙은 ‘3차 알킬 할라이드’를 사용했다. 야마토게임후기 구리 촉매가 탄소와 브로민 또는 염소 사이의 결합을 끊어 라디칼을 만들면, 라디칼은 같은 분자 안의 다른 부분과 새로운 결합을 형성했다. 연구팀은 이렇게 분자 내부를 연결해 고리를 만드는 ‘라디칼 고리화 반응’을 활용했다. 이 과정에서 구리 촉매는 전자를 잃어 산화 상태가 바뀌고 이후 전자를 얻어 다시 활성 상태로 돌아와야 다음 출발물질과 반응할 수 있다. CPI 리간드는 구리의 전자 교환 특성에 영향을 줘 두 과정이 원활하게 이어지는 데 기여했다. 일부 질소계 리간드는 라디칼을 잘 만들었지만 최종 목표물인 옥신돌을 거의 생성하지 못했다. 반면 CPI 리간드는 라디칼 생성과 최종 생성물 형성 모두에서 높은 활성을 보였다. 연구팀은 이를 통해 ‘3,3-이치환 옥신돌’을 높은 수율로 합성했다. 수율은 출발물질로 만들 수 있는 이론적 최대량과 비교해 실제 목표물을 얼마나 얻었는지 나타내는 지표다. 이 화합물은 옥신돌 골격의 3번 탄소에 탄소 치환기 2개를 붙인 구조로, 의약품과 생리활성 물질 연구에 활용할 수 있다. 브로민이 붙은 3차 알킬 브로마이드는 상온에서 효율적으로 반응했다. 연구팀은 그램 규모로 반응을 확대하고 촉매 사용량을 줄인 조건에서도 반응이 원활하게 진행하는 것을 확인했다. 또 탄소와 염소 사이의 결합을 끊어야 하는 3차 알킬 클로라이드까지 반응 범위를 넓혔다. 탄소·염소 결합은 대응하는 탄소·브로민 결합보다 강해 활성화하기 까다롭다. 릴게임 무료충전게임 연구팀은 이 물질을 활용해 기존 방법으로 합성하기 어려웠던 3-아릴 치환 옥신돌도 만들었다. 연구팀은 라디칼을 붙잡아 확인하는 포착 실험과 전자 상태 측정, 전기화학 분석, 이론 계산 등을 함께 수행해 반응 경로와 리간드별 성능 차이를 조사했다. 이를 바탕으로 개별 단계의 반응성을 높이는 것뿐 아니라 촉매가 반복해서 작동하는 전체 과정의 균형을 조절하는 설계 원리를 제시했다. 사이클로프로펜이민-구리 촉매를 이용한 3,3-이치환 옥신돌 반응과 메커니즘. KAIST 이번 성과는 새로운 의약품 후보 분자와 다양한 유도체를 합성하는 연구에 활용될 것으로 기대된다. 이 교수는 “하나의 촉매 반응을 이루는 여러 과정이 균형 있게 이어지는 것이 중요하다는 .을 구체적으로 확인했다”며 “앞으로 반응시키기 어려운 다양한 물질을 활용하는 새로운 라디칼 촉매 반응 개발에 적용할 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다. 한편 이번 연구는 KAIST 화학과 장세라 석박사통합과정과 연세대 석사 졸업생 정성렬이 공동 제1저자로, KAIST 화학과 김수민 석박사통합과정이 공동저자로 참여했고, 연구결과는 지난달 3일 국제학술지 ‘미국화학회지(JACS)’에 게재됐다. (논문명: Cyclopropenimine-Enabled Redox Control in Copper-Catalyzed Radical Cyclization to 3,3-Disubstituted Oxindoles) (왼쪽부터) KAIST 이윤미 교수, 장세라 석박사통합과정, 연세대 정성렬 석사, KAIST 김수민 석박사통합과정. KAIST T 이번 성과